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乳腺癌内分泌治疗新药CDK4/6 抑制剂哌柏西利(Palbociclib)的原理和临床数据

来源: 2020-07-23

正常的个体体内都存在一个调控细胞生长、增殖或死亡的精密程序,我们称为 细胞周期调控机制pl8帝国网站管理系统

从本质上而言,恶性肿瘤是一个细胞周期相关性疾病,细胞周期调控机制的破坏,导致细胞失控性生长,是肿瘤发生、发展的共同特征。pl8帝国网站管理系统

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哺乳动物的细胞周期中,从 G1 期到 S 期的调控点——R 点是对细胞增殖调控的关键点,只有突破 R 点才能触发 S 期 DNA 复制,实现细胞增殖。因此能够有效阻断 G1 期向 S 期进展的药物成为抗肿瘤药物研发热点方向之一。
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细胞周期发展进程,主要由周期素(cyclin)和 细胞素依赖性刺激酶(CDK)复合物驱动(均为正向驱动),CDK 是调控网络的核心,主导周期的启动、进行和结果。pl8帝国网站管理系统

研究发现,多种肿瘤发生和发展过程中,cyclin/CDK 过度表达或其内源性抑制因子(如 p16 等)表达下降,均可导致 CDK 活性失活,出现失控增长。pl8帝国网站管理系统

因 CDK 在细胞周期过程中关键作用,「CDK 抑制剂」成为细胞周期调控药物的关键pl8帝国网站管理系统

CDK 共有 13 个成员,都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,在所有细胞的增殖和死亡中都起到关键作用,所以,广谱的 CDK 抑制剂毒性很大,对患者治疗窗口很窄。pl8帝国网站管理系统

因此,选择地抑制部分 CDK 就变得格外重要。通过药物化学家精心挑选,发现了能抑制 CDK4 和 CDK6 两个亚型的药物,我们称为 CDK4/6 抑制剂。pl8帝国网站管理系统

 

Q1:为什么 CDK4/6 抑制剂是乳腺癌内分泌治疗药物?

 
CDK4/6 是包括雌激素受体(ER)在内的多条信号途径的 共同下游靶点。在 ER 阳性乳腺癌中,雌激素信号传导,导致了 ER-Cyclin D1-CDK4/6 途径的活性增加,最终引起细胞增殖失控。

因此,抑制 CDK4/6 ,可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗,可以达到双重抑制的效果pl8帝国网站管理系统

在临床前研究中也证实了 ,CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗具有显著的协同作用,因此,我们将 CDK4/6 抑制剂看做乳腺癌内分泌治疗药物。pl8帝国网站管理系统

Q2:CDK4/6 抑制剂相关药物有哪些?相关研究报道如果?指南推荐如何?

 

目前已上市的 CDK4/6 抑制剂药物有 3 种,分别为:PalbociclibPalbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利,辉瑞,国内已上市)、Ribociclib(诺华,FDA 上市,国内未上市)、Abemaciclib(礼来,FDA 上市,国内未上市)。pl8帝国网站管理系统

哌柏西利 是最早上市,也是应用最广的 CDK4/6 抑制剂,其在临床上开展名为 PALOMA 的临床试验,如今已经报道的临床试验已经报道的有 3 项,相关研究结果主要如下:pl8帝国网站管理系统

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* PFS无进展生存期pl8帝国网站管理系统

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根据以上临床试验结果,CSCO 乳腺癌诊疗指南(2020 版)推荐意见如下:pl8帝国网站管理系统

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TAM,Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬;AI,芳香化酶抑制剂;NSAI,非甾体类 AI;SAI,甾体类 AI;HDAC,组蛋白去乙酰化酶。

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Q3:哌柏西利用法、用量和不良反应是什么?

哌柏西利推荐的剂量为 125 mg/天,连用 21 天后停 7 天,联用的 AI 需每天服用。pl8帝国网站管理系统

哌柏西利最常见的不良反应为 中性粒细胞减少,3/4 级中性粒细胞减少可达到 54%,这与药物作用机制密切相关,对细胞周期阻断,同时对增殖活跃的中性粒细胞,也有显著的影响。pl8帝国网站管理系统

但是,中性粒细胞减少多为自限性。pl8帝国网站管理系统

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自限性疾病

指疾病在发生、发展到一定程度后,靠机体调节能够控制病情发展,并逐渐恢复痊愈。

如果出现 3 级中性粒细胞减少且恢复时间较长(>1 周),或在停药后继续治疗的第 1 天复发,需考虑降低剂量。pl8帝国网站管理系统

第一次降低剂量为 100 mg/天,第二次降低剂量 75 mg/天,如需进一步降低,则终止使用该药。pl8帝国网站管理系统

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